滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，目前还不能通过化放疗得到治愈，相当一部分患者会出现疾病进展或复发。因此，在早期评估阶段，需进行FLIPI等预后评分，区分低危、中危、高危患者，根据预后情况制定不同的诊疗方案。本期内容将围绕一例复发难治滤泡性淋巴瘤的治疗展开阐述。
病例详情
基本情况
主诉：因“发现左侧腋下淋巴结肿物1个月”于2015年3月17日吉大一院血液科。
现病史：患者入院前1个月无明显诱因发现无痛性左侧腋下肿物，大小约为3cm×3cm，行淋巴结活检病理：滤泡性淋巴瘤，为进一步诊治就诊于吉林大学第一医院。病程中，伴湿透性盗汗，无体重减轻，无发热。
既往史：高血压病史20余年，糖尿病、脂肪肝病史3年余。2009年行胆总管切除术。
ECOG评分：1分，左侧耳后可触及1cm×1cm肿物，左侧腋下可触及2cm×2cm肿物，右侧腹股沟可触及直径2cm左右肿物，均无压痛，活动度尚可。
血常规：WBC 4.73×109/L，NE 2.79×109/L，HB 148g/L，PLT 144×109/L；LDH：217U/L；ESR:8mm/1h↑；β2-MG：2.0mg/l↑。
HBV，HCV，ANA系列未见明显异常；CMV、EBV未见明显异常。
左腋窝肿物病理（2015.03.04 )：淋巴细胞异型增生，以滤泡样结节结构为主。
免疫组化：Ki67(20%+)，CD20(+)，CD10(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD21(FDC+)，CD3(-)，CD5(-)，Mum-1(-)，ClyclinD1(-) 。
病理诊断：滤泡性淋巴瘤 Ⅱ级。
PET-CT（2015.03.19）：右侧鼻咽旁、双侧腮腺、双侧颌下、双侧颈部、双侧腋窝、肝门区、胰头周围、双侧腹股沟淋巴结肿大伴代谢增高，最大2.3×1.8cm，SUV 7.8，骨代谢增高，不排除淋巴瘤浸润，SUV 3.9。
骨髓涂片、骨髓活检、染色体（2015.03.21）：均未见淋巴瘤骨髓累及。
诊断：非霍奇金淋巴瘤——滤泡性淋巴瘤II级 IV期B，累及右侧鼻咽旁、双侧腮腺、双侧颌下淋巴结、双侧颈部、双侧腋窝、肝门区、胰头周围、双侧腹股沟淋巴结、骨骼。
FLIPI评分：FLIPI 2分 /FLIPI2 1分。
2015.03.17-2015.06.18，R-CHOP 4周期，非PET-CT检查疗效评估：CR。直至2017年自行中断随访。
四、复发
2018年2月，自觉双侧耳下再次出现肿物，起初未在意，后淋巴结逐渐增大约鹌鹑蛋大小，并伴腹股沟肿物，为求进一步治疗于2018年7月再次入我院就诊。
再次出现夜间盗汗、否认发热、体重减轻等B症状。
查体：ECOG 2分，双侧耳下可触及肿大淋巴结，左侧约3×3cm，右侧约4×4cm；右侧腹股沟可触及肿大淋巴结，约4×3cm左右，无压痛，质地韧。
血常规：未见异常；LDH：230U/L↑；；ESR:10mm/1h↑；β2微球蛋白 2.1mg/L↑。
PET/CT：双侧腮腺区、双侧颈部、右侧咽旁、双侧腋窝、前纵膈、右侧腹股沟及左侧臂部肌间隙高代谢淋巴结（较大者约4.2cm×4.4cm，SUV最大值11.0）；右侧喉部高代谢灶（长径约1.8cm×1.9cm，SUV最大值8.7）；右侧胸膜局限高代谢灶（2.4cm× 2.5cm，SUV最大值5.5）。
右侧腮腺肿物穿刺（2018.7.17）：穿刺组织4条，长0.6cm-1.3cm，直径均0.1cm。
病理诊断：【右侧腮腺肿物穿刺组织】非霍奇金恶性B细胞淋巴瘤结合形态学及免疫组化结果支持滤泡性淋巴瘤（FL），不除外滤泡性淋巴瘤向弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）转化。
免疫组化结果显示：Ki-67(+30%-40%)，CD20(+)，PAX-5(+)，CD79α(+)，CD3(-)，CD43(-)，Bcl-2(+)，CD5(-)，CD10(+)，Bcl-6(+)，MUM-1(部分+)，CD21(DC+)，CyclinD1(-)，c-Myc(+10%)，CD30(散在+)，ALK(-)，CD23(DC+)，P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(+<5%)。
免疫组化小结
原位杂交结果显示：EBER(-)，分子病理结果显示：B细胞基因重排(+)。
分子病理报告
骨髓涂片、活检、免疫病理：未见淋巴瘤骨髓累及；FISH检测：腮腺穿刺标本有限，无法行FISH。
诊断：非霍奇金淋巴瘤——滤泡性淋巴瘤II级 IV期B，不除外滤泡性淋巴瘤向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。FLIPI评分：FLIPI14分 /FLIPI2 2分。
2015.03.17-2015.06.18，R-CHOP x 4，非PET-CT疗效评估CR。
后期随访，每三月一次，持续CR，2018.2复发（PFS 32m）。
2018.07-2018.10，R2-CHOP x 4，（CTX，EPI减量1/3）+Len 20mg D1-14口服 21/cycle。非PET-CT疗效评价 CR。
LEN 20mg1 / 日D1-D21口服，维持CR。主要不良反应：2-3级中性粒细胞减少，1-2级血小板减少。
小结
1. 复发滤泡淋巴瘤应高度向警惕侵袭性转化，选取PET-CT高代谢处活检病理证实，必要时完善基因及FISH检测。
2. R2-CHOP对于DLBCL及高负荷的滤泡细胞淋巴瘤的疗效肯定，已被CSCO指南列为A类推荐方案；该方案对t-FL有待进一步研究。
3. t-FL新药治疗有待进一步探索。
文献回顾
转化的滤泡淋巴瘤（t-FL）：FL每年转化为侵袭性淋巴瘤的比例为2-3% ；多转化为DLBCL及MYC及BCL-2 和/或 Bcl-6重排的高级别B细胞淋巴瘤；诊断金标准为病理确定侵袭性淋巴瘤转化，当标本不足时，可通过临床表现，实验室及影像学判断。
t-FL高危因素：ECOG增高；新的B症状；淋巴结或者结外病灶迅速增大；血常规异常；LDH明显增高；FLIPI 升高等。
PET-CT表现：SUV > 10，80% 伴侵袭性转化；SUV > 13，90% 伴侵袭性转化；SUV > 17，100%伴侵袭性转化。
利妥昔单抗治疗时代，t-FL预后差。初诊或未经蒽环类药物治疗t-FL：5y OS 55-88%；经蒽环类药物治疗后t-FL:5y OS 18%-39%。
利妥昔单抗治疗时代，t-FL的预后
滤泡性淋巴瘤NCCN指南推荐方案
转化淋巴瘤（t-FL）NCCN指南推荐方案
t-FL新药：来那度胺，BTK抑制剂-ibrutinib，Bcl-2抑制剂-venetoclax，PI3K抑制剂-idelalisib，基于药物的可及性，来那度胺为首选药物。
在II期临床试验GALGA50401中，来那度胺+利妥昔单抗对比利妥昔单抗单药治疗复发/难治性FL患者，ORR为76% vs 53%，2年PFS 52% vs 27%。结果显示：联合治疗疗效优于利妥昔单抗单药。
GALGA50401研究相关数据
目前没有单独针对来那度胺治疗t-FL的临床试验，但NHL-002，NHL-003两个来那度胺单药治疗的临床试验收纳了转化滤泡细胞淋巴瘤患者，来那度胺+R在转化淋巴瘤中的临床试验数据等三个试验皆显示来那度胺治疗t-FL效果良好。
来那度胺治疗t-FL相关试验
随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验——AUGMENT研究事后分析：无论是否伴POD24，R2均较R改善FL患者预后。研究共纳入358例r/rFL或MZL患者，R2和R组分别有56例(38%)和57例(39%) FL患者为开始治疗2年内复发或进展（POD24）。结果显示：无论有无POD24，R2都较R显著改善中位PFS[POD24: HR = 0.41 (95% CI, 0.24-0.68)；无POD24: HR = 0.43(95% CI, 0.28-0.65)]。(中位随访28.3个月)；最佳缓解率(ORR和CR) 在各组有POD24和无POD24患者中结果相近。
AUGMENT研究事后分析
AUGMENT研究后线治疗缓解情况提示R2较R/安慰剂治疗r/r iNHL患者对后线治疗更加敏感。研究结果：358例复发/难治iNHL患者随机接受R2或R治疗，82%为1-3a级FL患者，18%为MZL患者，中位年龄63岁，34%患者FLIPI ≥3，既往接受过中位1线系统治疗(范围1-12)。截止至2018年6月22日，R2组的中位TTNLT、TTNCT和PFS2均未达到，较R显著延长(HR分别为0.54 [95% CI, 0.38-0.78], 0.50 [95% CI, 0.32-0.78], 0.52 [95% CI,0.32-0.82])。R2和R组分别有28%和44%患者后续接受了下一次抗淋巴瘤治疗，R2的缓解率(ORR 57%; CR 31%)普遍高于R组 (ORR 36%; CR 16%)。
AUGMENT研究后线治疗缓解情况
MAGNIFY研究中期分析：R2诱导序贯维持治疗r/riNHL (Totally chemo free)。研究纳入370例患者(80% 1-3a级FL; 20% MZL)，中位年龄66岁，83%为III/IV期，既往接受过中位2线治疗（95%方案含有R）。中位随访16.7个月，可评估疗效患者ORR 73%，CR 45%。中位至缓解时间2.7个月，中位缓解持续时间(DOR)36.8个月，中位PFS 36个月。根据基线时是否对R耐药，R耐药和非R耐药患者的缓解率为ORR 63% vs. 78%，CR率40%vs. 47%，中位PFS 18.1个月 vs. 未达到。370例患者中有142例(38%)已进入维持期。结论显示：R2是复发/难治FL和MZL患者的有效治疗方案，包括利妥昔单抗耐药的患者，安全性可耐受。
MAGNIFY研究中期分析
互动讨论
张会来 教授：患者滤泡性淋巴瘤转化与否，对于患者治疗方案的选择和预后有着重大影响，其中滤泡性淋巴瘤转化的患者有1/5将转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。tFLs具有高频率的点突变、插入和删除、拷贝数变化和结构重排，导致致癌基因激活(如MYC和CCND3)或肿瘤抑制基因失活(如TP53、B2M和CDKN2A/B)。这其中的机制可能是生发中心的B细胞出现体细胞超突变导致的遗传不稳定，这一机制靶向多个原癌基因(如MYC、BCL 2)，与FL向DLBCL转化有关。
孟斌 教授：在病理诊断中，滤泡性淋巴瘤的转化具有明确的标准。可以预测 FL 组织学转化风险的病理和分子因素包括：FL3a、肿瘤微环境（MUN1+、滤泡间期以 CD4+T 细胞为主、PD-1+ 阳性细胞高表达、PD-1+ 阳性细胞弥漫分布、FOXP3 高表达等）、基因改变（TP53 突变和缺失、MYC 易位和突变、FAS 突变、BCL-6易位、BCL-2 突变）。
王银萍 教授：转化是指惰性淋巴瘤向高侵袭性淋巴瘤的转变，根据 NCCN 指南（2018 V2）推荐，对于既往接受多线治疗的组织学转化患者，推荐加入临床试验或选择 DLBCL 的二线治疗方案以争取缓解后尽快进行自体/异基因造血干细胞移植。
